Identifican vías moleculares clave que conducen a la enfermedad de Alzheimer

SE HA PUBLICADO EN ‘NATURE’

Identifican vías moleculares clave que conducen a la enfermedad de Alzheimer

MADRID, 25 Jul.

Investigadores del Centro Médico de la Universidad de Columbia (CUMC), en Estados Unidos, han identificado vías moleculares clave que en última instancia conducen a la aparición tardía de la enfermedad de Alzheimer, la forma más común del trastorno. Su estudio, que utiliza una combinación de la biología de sistemas y herramientas de la biología celular, presenta un nuevo enfoque para la investigación de la enfermedad de Alzheimer y destaca varias nuevas posibles dianas farmacológicas, como recoge un artículo publicado este miércoles en ‘Nature’.

Mucho de lo que se sabe sobre la enfermedad de Alzheimer proviene de los estudios de laboratorio de especies raras de la enfermedad, de inicio temprano y familiar (hereditaria). “Estos estudios han proporcionado pistas importantes en cuanto al proceso de la enfermedad subyacente, pero no está claro cómo estas raras formas de la enfermedad de Alzheimer se relacionan con la forma común de la patología”, dijo el líder del estudio, Asa Abeliovich, profesor asociado de Patología y Biología Celular y de Neurología en el Instituto Taub para la Investigación sobre la Enfermedad de Alzheimer y el envejecimiento cerebral en CUMC.

“Lo más importante es que docenas de medicamentos en los ensayos con los modelos de ratón de la enfermedad familiar han fallado en última instancia, cuando se probó en pacientes con aparición tardía de Alzheimer. Esto nos ha conducido a buscar mecanismos de la forma común de la enfermedad”, añade este investigador.

La enfermedad de Alzheimer se cree que es causada por una combinación de factores de riesgo genéticos y ambientales, cada uno de los cuales tiene un efecto modesto de forma individual. Usando los llamados estudios de asociación de genoma completo (GWAS), informes anteriores han identificado un conjunto de variantes genéticas comunes que aumentan la probabilidad de la enfermedad de Alzheimer. Un objetivo clave ha sido el de comprender cómo funcionan estas variantes genéticas comunes para elevar la probabilidad de desarrollar Alzheimer.

En la investigación actual, los expertos de CUMC identificaron vías moleculares clave que vinculan estos factores de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer. En concreto, se centraron en primer lugar en el factor genético más importante, llamado APOE4, que se encuentra en alrededor de un tercio de todas las personas y que genera un riesgo tres veces mayor de desarrollar Alzheimer de aparación tardía en aquellos con una copia de esta variante genética y de diez veces más en los que tienen dos copias.

Sorprendentemente, incluso en ausencia de la enfermedad de Alzheimer, el tejido cerebral de personas con alto riesgo que llevan APOE4 en sus genes albergaba ciertos cambios que recuerdan a los observados en la enfermedad en toda regla de Alzheimer, según el doctor Abeliovich. Por lo tanto, el equipo se centró en tratar de entender estos cambios, que parecen poner a las personas en situación de riesgo.

Los investigadores identificaron una docena de candidatos a “principales” factores reguladores que vinculan APOE4 a la cascada de eventos destructivos que culmina en la demencia de Alzheimer. Estudios de biología celular posteriores revelaron que un número de estos reguladores maestros están involucrados en el procesamiento y el tráfico de la proteína precursora amiloide (APP) dentro de las neuronas del cerebro. APP da lugar a la beta amiloide, la proteína que se acumula en las células cerebrales de pacientes con la enfermedad de Alzheimer. En suma, el trabajo finalmente conectó los puntos entre un factor genético común que pone a las personas en alto riesgo de enfermedad de Alzheimer, APOE4, y la patología de la enfermedad.

Entre los candidatos reguladores maestros identificados, el equipo analizó además dos genes, SV2A y RFN219. “Estábamos particularmente interesados en SV2A, ya que es el objetivo de un fármaco antiepiléptico de uso común, levetiracetam, lo que sugiere una estrategia terapéutica. Pero se necesita más investigación antes de que podamos desarrollar ensayos clínicos de levetiracetam en pacientes con signos de la enfermedad tardía de Alzheimer”, afirma el principal autor.

Los investigadores evaluaron la función de SV2A, utilizando neuronas inducidas por el hombre que llevan a la variante genética APOE4, que fueron generadas por la conversión dirigida de fibroblastos de la piel de individuos de alto riesgo para la enfermedad de Alzheimer, usando una tecnología desarrollada en el laboratorio Abeliovich. El tratamiento con levetiracetam (que inhibe SV2A) de las neuronas que albergan la variante genética APOE4 condujo a una reducción de la producción de beta amiloide. El estudio también mostró que RFN219 parece desempeñar un papel en el procesamiento de APP en las células con la variante APOE4.

“Nuestros hallazgos sugieren que tanto SV2A como RFN219 son objetivos farmacológicos candidatos –resaltó Abeliovich–. Lo que es interesante para nosotros es que estos enfoques pueden desempeñar un papel en el desarrollo de medicamentos para la forma no familiar común de la enfermedad de Alzheimer, algo que ha sido un gran desafío”.

Europa Press